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当重度UC遇上老年、陈旧性肺结核和感染，维得利珠单抗助力达标治疗
溃疡性结肠炎（UC）是一种慢性非特异性炎症性肠道疾病，临床以腹痛、腹泻、黏液脓血便为主要临床表现[1]，具有诊断难、治疗难、防复发难、长期管理难等特点，属于消化系统难治性病种[2]。
数据显示，随着全球人口老龄化进程加快，老年发病的溃疡性结肠炎患者呈上升趋势，被学者认为是越来越普遍的新的炎症性肠病（IBD）亚型[3]。同时溃疡性结肠炎患者还常常合并巨细胞病*（CMV）、EB病*、结核等感染。
当UC遇上老年、陈旧性肺结核和感染，临床治疗则更为棘手。那么，具体该如何治疗呢？让我们追随医院范燕云医生的病例，在万般纠“结”中，看这例患者的治疗应从“核”谈起。
作者简介
范燕云博士
医院消化内科副主任医师
福建省医学会消化病学分会微生态学组委员
福建省医学会消化内镜分会小肠疾病学组委员
厦门市医学会IBD学组委员
研究方向：炎症性肠病基础与临床、肠菌移植的临床应用
典型病例
患者男性，68岁。
第一次入院（.02.26）
■主诉
反复黏液血便6月，加重20天。
■现病史
6月前无明显诱因出现解黏液血便2-4次/日，每次量少，伴里急后重、脐周闷痛，未诊治；20天前症状加剧，排糊状暗红色血便5-6次/天，伴乏力、头晕，医院行肠镜检查示：“全结肠多发溃疡、糜烂，溃疡性结肠炎可能”，予“美沙拉嗪1.0g每日三次（TID）”口服治疗后无好转，血便次数增加至10余次/天，为进一步治疗入院。发病以来，体重下降3kg。
■既往史、个人史
年“肺结核”病史，规律抗结核治疗，未规律复查；高血压病、糖尿病病史，规律治疗，血压、血糖控制可。
■入院查体
体温36.2℃，脉搏96次/分，呼吸18次/分，血压/70mmHg，身体质量指数（BMI）19.45Kg/m2，神志清楚，贫血貌，皮肤未见皮疹，心肺查体正常，腹软，无压痛、反跳痛，未触及包块，肠鸣音4次/分。
■辅助检查
血常规：白细胞（WBC）14./L，嗜中性粒细胞（N）86.6％，血红蛋白（Hb）93g/L，红细胞比容（HCT）34.1％，血小板（PLT）/L；
尿常规：正常；
粪常规：白细胞2+，红细胞3+，潜血试验（OB）阳性；
粪培养：阴性（三次）；粪艰难梭菌*素：阴性；
凝血功能：D二聚体1.44mg/L；
生化全套：白蛋白（ALB）25.7g/L，血钾（K）3.17mmol/L；
炎症指标：C-反应蛋白（CRP）.51mg/L，血沉（ESR）36.7mm/h；
甲状腺功能：游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）2.75pmol/L，血清游离甲状腺激素（FT4）、促甲状腺激素（TSH）正常；
机会性感染：巨细胞病*（CMV）DNA阴性；EB病*（EB）DNA弱阳性；结核感染T细胞斑点试验（T-spot）阴性；
肿瘤标志物：癌胚抗原（CEA）、甲胎蛋白（AFP）、糖类抗原（CA）、糖类抗原（CA）等均正常。
肠镜检查示：MES3分；UCEIS7分；较外院肠镜明显加重（图1）。
图1肠镜图片
病理结果：（图2）
图2病理检查图片
■诊断
溃疡性结肠炎（初发型，广泛结肠，活动期，重度）总Mayo评分12分；陈旧性肺结核；高血压病；糖尿病。
■治疗方案
甲强龙60mg静脉滴注（ivgtt）每日一次（QD）+美沙拉嗪2.0g口服（po）每日两次（BID）+莎尔福灌肠；丙种球蛋白15gQD3天；环丙沙星+甲硝唑；低分子肝素；补充白蛋白+营养支持+纠正电解质紊乱等。
■治疗经过
症状：便血好转，1周后排*色软便2次/天，腹痛缓解。
检查：血常规：WBC7./L，Hb96g/L；生化：ALB34.2g/L；炎症指标CRP2.92mg/L，ESR22.4mm/h。
调整治疗方案：美卓乐40mgpoQD+美沙拉嗪2gpoBID+美沙拉嗪栓1g肛栓QD。病情稳定，激素逐渐减停，美沙拉嗪2gpoBID+美沙拉嗪栓1g肛栓QD维持。
图3复查肠镜
.11，排*色成形便1-2次/天，无含黏液、脓血，CRP、ESR正常，复查肠镜显示黏膜愈合。
第二次入院（.06.09）
■用药情况
美沙拉嗪1.0gBID口服维持。
■现病史
入院前1月油腻饮食后症状再发，排暗红色血便10次/日，伴脐周闷痛，乏力、纳差明显，伴发热，体温最高38.0℃，住医院，美沙拉嗪加量至2.0gBID，加用舒普深抗感染，症状无好转，血便量多。
■辅助检查
血常规：WBC11./L，N81.8%，HGBg/L，PLT/L；
大便常规：镜检白细胞2+/HP，红细胞3+/HP，隐血：阳性；钙卫蛋白：阳性；
粪培养：阴性；
生化全套：ALB32.7g/L；
凝血筛查：D-二聚体1.29mg/L；
CEA、糖类抗原（CA）、CA、AFP：未见异常；
炎症指标：CRPmg/L，ESR77.5mm/h；
机会性感染筛查：EB-DNA、CMV-DNA：阴性；
T-SPOT阳性、结核菌素试验（PPD）（-）；
粪艰难梭菌*素：阴性；
乙肝两对半、丙肝抗体、人类免疫缺陷病*（HIV）、梅*：阴性。
■影像学检查
图4示双侧肺气肿伴局部肺大泡，陈旧性肺结核、左上肺毁损。
图4胸部CT
图5示乙状结肠管壁增厚、局部扩张、并周围渗出性改变、积液。
图5胸部CT
■结肠镜检查
结肠镜检查示：MES3分；UCEIS7分（图6）。
图6结肠镜检查图片
■病理
图7病理检查图片
■诊断
溃疡性结肠炎（慢性复发型，广泛结肠，活动期，重度）Mayo评分11分；CMV感染；陈旧性肺结核、潜伏性结核可能。
■治疗
甲强龙60mgivgttQD+美沙拉嗪2.0gpoBID+莎尔福灌肠；丙种球蛋白15gQD；环丙沙星+甲硝唑（15d）；更昔洛韦（21d）；低分子肝素+营养支持。
■病情变化
静脉激素治疗5天后，排暗红色糊状便5-8次/天，偶便鲜血，部分Mayo评分8分降至7分，CRP自mg/L降至70.5mg/L；ESR自77.5mm/h降至65.3mm/h。
■调整治疗方案
甲强龙+维得利珠单抗治疗2周期（2W）。
■病情变化
患者排*色糊状便5-7次/天，半数以上带血，部分Mayo评分7分降至6分，CRP自70.5mg/L降至36mg/L，ESR自65.3mm/h降至28mm/h。
图8内镜检查图片
■再次调整治疗方案
甲强龙（逐步减量）+维得利珠单抗
再次联合美沙拉嗪2.0BID口服+莎尔福睡前（qn）灌肠
排*色糊状便3-4次/天，偶有带血
图9患者腹泻、CRP、ESR走向图
第三次入院（.09.03）
■用药情况
甲强龙减停，维得利珠单抗第四次治疗，美沙拉嗪口服+肛塞；异烟肼口服。
■现病史
*色成形便1-2次/天，无含黏液、脓血；发热，体温最高38℃，无明显咳嗽、畏冷。
■辅助检查
血常规：WBC6./L，N61.2%，HGBg/l，PLT/L；降钙素原（PCT）0.03ng/ml；
炎症指标：CRP33mg/L；ESR98mm/h；
生化：ALB27.0g/L。
■肺部CT
肺部CT（图10）示双下肺新发感染病灶，无肺结核依据，考虑COPD并感染，加用莫西沙星。
图10肺部CT图
■结肠镜检查
肠镜（图11）复查直乙交接轻度狭窄，黏膜愈合。
图11肠镜图片
■转归及后续治疗方案
患者未再发热，排*色成形便1次/天，CRP4.7mg/L，ESR23.6mm/h，ALB43.7g/L，粪常规、粪钙卫蛋白：阴性。
减停美沙拉嗪，继续维得利珠单抗维持治疗。
案例总结
本例患者初诊即为重度UC，合并陈旧性肺结核，第二次入院又合并CMV感染，激素短期治疗后需考虑后续治疗方案。对于此患者用药需要兼顾疗效的同时，安全性也十分重要，故选择维得利珠单抗可作为本案例治疗选择。
专家点评
老年UC在临床上并不少见，高龄，合并症多，病情更为复杂，且不良反应发生率、并发症及癌变发生率明显高于非老年患者，所以，对于老年UC患者的治疗，需要兼顾疗效和安全性[4]。另一方面，老年UC患者因高龄、基础疾病较多、应用激素及免疫抑制剂等原因，合并机会性感染较多[5]，而机会性感染不仅可加重原发病，还可导致预后不良，对此，临床医生应随时保持警惕[6]。
本病例中，患者初诊时UC即为重度，至第二次复发入院，病情仍为重度，且病变广泛，Mayo评分11分，静脉激素治疗是急性重症UC诱导缓解治疗的首选方案[7]，故本病例首先启动了激素冲击治疗，取得了一定的效果。同时，我们看到，患者第二次入院时还合并CMV感染，中国《炎症性肠病合并机会性感染专家共识》[8]指出：发生糖皮质激素抵抗的重度UC合并CMV感染，建议及时抗炎治疗。故本病例在激素冲击治疗的同时进行了15天CMV抗病*治疗。
但激素不能作为长期的治疗方案，仍需要[7]。近年来，生物制剂越来越多的用于UC的治疗，年美国胃肠病协会（AGA）《中重度UC临床实践指南》[9]推荐：对于成人中/重度UC患者，无论是否联用免疫调节剂，均应尽早使用生物制剂。本病例正是使用生物制剂维得利珠单抗才实现了持续获益。
生物制剂有多个种类，为何本病例的选择是维得利珠单抗呢？这主要是基于其良好的疗效和安全性。
在疗效方面，多项研究表明，维得利珠单抗在活动期UC诱导临床缓解和无激素缓解方面安全有效，而且在难治性UC也同样具有较好的长期作用[10-12]。GEMINI1研究结果显示，对于中重度活动性成人UC患者，维得利珠单抗治疗52周相比安慰剂可显著提高临床应答率（41.8%）、临床缓解率（41.8%）和黏膜愈合率（51.6%）[13]，GEMINILTS研究显示，对于GEMINI1研究诱导期有临床应答的患者，持续使用维得利珠单抗治疗在第周和第周时的临床缓解率分别为88%和96%[14]。同时LIVE研究结果显示，对于UC患者使用维得利珠单抗治疗52周和周，无激素临床缓解率分别为41.9%和42.6%[15]。
在本病例中，激素冲击治疗后，联合维得利珠单抗进一步诱导缓解，在病情得以控制后，再以维得利珠单抗维持治疗，其他药物逐渐减停，症状缓解得以维持，并助力实现黏膜愈合。
本病例患者既往为陈旧性结核，不除外潜伏性结核，且第二次入院时合并感染，因此除了疗效外，药物安全性也是需要重点
